細胞因子與神經炎癥

神經炎癥是神經系統內發生的炎癥反應，可由多種因素引發，并在多種神經退行性疾病、神經精神疾病和神經系統損傷中發揮重要作用。以下是對神經炎癥分類和機制的詳細闡述：

神經炎癥中的促炎細胞因子

神經炎癥，往往在炎癥性脫髓鞘疾病（例如，多發性硬化癥）和感染（細菌性和病毒性腦炎）中發生，其特征是白細胞侵入中樞神經系統和血腦屏障（BBB）完整性破壞。淋巴細胞和骨髓細胞是組織損傷的主要介質，向組織輸送細胞因子，促進炎癥級聯。研究顯示，許多促炎細胞因子是入侵白細胞介導的神經炎癥中的關鍵因子，包括IL-23、IL-6、IL-1β、IFNγ、TNF和GM-CSF。IL-1β和IL-6是炎癥中樞神經系統中兩種重要的細胞因子。IL-23誘導幼稚CD4+T細胞分化為高致病性的Thl7細胞。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導組織損傷。

●IL-23和神經炎癥

IL-23是一種異源性細胞因子，由IL-23的p19亞基和與IL-12共有的p40亞基組成。IL-23主要由次級淋巴組織中的抗原呈遞細胞（APCs）產生，比如巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質細胞等。IL-23使T細胞向不同的功能表型分化，如產生IL-17的T輔助細胞（Th17）等。研究表明，IL-23/Th17在神經炎癥中起著關鍵作用。

阻斷IL-23可改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎，這是一種多發性硬化癥（MS）的動物模型，為中樞神經系統的炎癥性脫髓鞘疾病。一般認為，MS發生于急性炎癥病變，由于血腦屏障（BBB）的破壞，急性炎癥病變由自主反應性T細胞和B細胞介導。這種神經炎癥反應導致了由T細胞，B細胞和巨噬細胞組成的炎性細胞的浸潤以及脫髓鞘的局灶斑塊的形成。YuhongYang等報道，IL-23驅動的Th-17細胞在MS和EAE發病機制中起主要作用。此外，Li等報道，在活動性和慢性活動性多發性硬化病變中，活化的巨噬細胞/小膠質細胞產生IL-23 p19。

●IL-6和神經炎癥

如前所述，AD患者死后腦內普遍存在神經炎癥。β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD病理的標志。許多研究證實，Aβ在培養中可誘導星形膠質細胞和小膠質細胞的IL-6表達。在海馬神經元中，Aβ和IL-6均能誘導突觸功能障礙。

AD能伴隨著IL-6水平的上升而上升，但它不能作為生物標志物，因為它也會隨著年齡增長而增加。星形膠質細胞和小膠質細胞都可以產生IL-6，IL-6誘導它們增殖和激活，并增強炎癥介質的產生和釋放，包括前列腺素、細胞因子、趨化因子和急性期蛋白，如APP。此外，IL-6還能上調cdk5/p35復合物，該復合物參與Tau蛋白的過度磷酸化。

●IL-1β與神經炎癥

IL-1β屬于IL-1家族的成員，是最早發現的白細胞介素，通過IL-1R1信號傳導發揮促炎反應。神經炎癥被定義為大腦對損傷的先天性免疫反應。神經炎癥反應的標志是表型膠質激活和免疫信號分子的產生。

IL-1β與體內急性神經炎癥形成的過程密切相關。嚙齒動物的大腦中的IL-1β，會引起星形膠質細胞和小膠質細胞的快速激活。通過在人體中給藥L-1β或在腦中表達IL-1β的小鼠中，證明了IL-1β能夠引發自身表達的增強。此外，反哺行為導致IL-1局部的升高就能驅動大腦中的神經炎癥變化。

●IFNγ與神經炎癥

IFNγ是一種促炎細胞因子，由外周細胞，如T淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK）和NKT細胞產生。此外，中樞神經系統（CNS）細胞在特定的刺激下也能產生。在健康腦實質中T淋巴細胞、NK和NKT細胞中，IFNγ稀少。IFNγ被認為僅在中樞神經系統感染、炎癥性疾病、外傷和腦卒中等病理條件下對腦功能起作用。Sun L等報道抗IFN-γ抗體可加重神經炎癥的急性病程，導致體內神經細胞凋亡。促炎細胞因子IFN-γ通過誘導星形膠質細胞分泌的IL-6在急性神經炎癥期間提供神經保護。

●TNF和神經炎癥

TNF又稱TNF-α，炎癥中的一種關鍵介質，具有抗菌免疫等多種正常生理功能。神經炎癥通常是與大腦相關的炎癥，它能激活小膠質細胞和炎癥介質的表達，但沒有水腫和中性粒細胞浸潤等外周炎癥的典型特征。

NFκB是激活許多促炎癥基因轉錄的最重要轉錄因子之一TNF-α誘導NFκB激活，這使TNF-α成為神經炎癥關鍵細胞因子礎。有研究表明，TNF-α至少誘導5種不同類型的信號，包括NFκB的激活、細胞凋亡途徑、細胞外信號調節激酶（ERK）、p38絲裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun N端激酶（JNK）。

●GM-CSF和神經炎癥

多發性硬化癥是典型的中樞神經系統（CNS）炎癥性疾病。MS病變中包含不同的免疫細胞，但個別細胞類型與疾病病因密切相關。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中，自身反應性輔助性T（Th）細胞通過產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作用于髓細胞，誘發中樞神經系統炎癥。此外，GMCSF參與T H細胞和骨髓細胞之間的溝通。GM-CSF是病原性T H細胞在IL-23R參與下產生的細胞因子。雖然GM-CSF缺乏會導致EAE的抗原特異性耐受IL7的研究先于有關IL-17在神經炎癥中的作用，但直到最近，研究發現了T細胞分泌的GM-CSF與疾病進展之間的聯系。